Ataxie, FGF14-assoziiert

Eine Repeat-Expansion des FGF14 (Fibroblast Growth Factor 14)-Gens wurde 2022 als häufige Ursache autosomal-dominanter spätmanifestierender Ataxien beschrieben (PMID 36516086 und 36493768). In unterschiedlichen Kohorten konnten 14-18% der ungeklärten Ataxiepatienten dieser Diagnose zugeordnet werden. Das mittlere Erkrankungsalter liegt in der 5. bzw. 6. Lebensdekade, betroffene Patienten zeigten eine zerebelläre Ataxie, Okulomotorikstörungen (insbesondere einen Downbeatnystagmus als Frühsymptom) und teils vestibuläre Areflexien. Symptome traten häufig initial episodisch auf. Radiologisch zeigte die Mehrzahl der Patienten eine zerebelläre Atrophie.

Ursächlich ist eine monoallelische Expansion eines tief intronischen (GAA)n-Repeats in FGF14. Eine Expansion von 250 bzw. von über 300 Repeat-Einheiten wird als Schwellenwert mit verminderter und vollständiger Penetranz angesehen. Der Repeat-Locus zeigt einen Polymorphismus hinsichtlich des expandierenden Motivs. Aktuell werden nur reine (GAA)n-Sequenzabfolgen als pathogen angesehen. Diagnostisch muss daher sowohl die Repeat-Länge als auch das Repeat-Motiv bestimmt werden. Repeat-Länge und Erkrankungsalter sowie -schwere zeigen eine mäßige Korrelation. Das Gen FGF14 und insbesondere das Repeat-enthaltende Transkript werden v. a. im zentralen Nervensystem exprimiert und sind an der Regulation spannungsabhängiger Natriumkanäle u. a. in Purkinje-Zellen beteiligt.

Monoallische Sequenzvarianten des FGF14-Gens sind bereits länger als Ursache unterschiedlicher Ataxie-Phänotypen bekannt, darunter eine progrediente spinozerebellären Ataxie (Typ 27) oder einer episodischen Ataxie, die in Kasuistiken als Acetazolamid responsiv beschrieben wurde. Für die SCA27 ist ein Krankheitsbeginn von der Jugend bis ins höhere Erwachsenenalter beschrieben, als zusätzliche neurologische Symptome neben der zerebellären Ataxie wurden Tremor, Parkinsonismus, orofaziale Dyskinesien beschrieben, teilweise eine kognitive Beeinträchtigung oder psychiatrische Auffälligkeiten (PMID PMID: 29416937). Die Erkrankung folgt einem autosomal dominanten Erbgang.

Diagnostik: 

Eine Diagnostik bezüglich einer FGF14-Repeat assoziierten Ataxie ist über den ONT Repeat-Assay möglich.

Mit dieser Untersuchung werden die häufigsten Ursachen der im Erwachsenenalter manifestierenden hereditären Ataxien gemeinsam erfasst, die klinisch-neurologisch oft sehr ähnlich aussehen.