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Defekte der Atmungskettenkomplexe
Klinische Symptomatik
Mitochondriopathien zeigen ein vielfältiges klinisches Erscheinungsbild. Die Durchführung einer Muskelbiopsie mit Histologie und biochemischer Bestimmung der Atmungskettenenzyme zur weiteren Charakterisierung erfolgt heute in der Regel nicht mehr vor einer molekulargenetischen Diagnostik, die in vielen Fällen bereits eine molekulare Zuordnung der Erkrankung erlaubt.
Dennoch kann in Einzelfällen oder im wissenschaftlichen Kontext eine biochemische Bestimmung der Atmungskettenenzyme wegweisend für die Diagnosefindung sein.
Genetik
Der genetische Hintergrund der Atmungsketten-Defekte ist sehr heterogen mit einer Vielzahl bekannter Genveränderungen. Die Ursache können Varianten in der mtDNA oder in nukleären Genen sein, die für Untereinheiten des jeweiligen Atmungskettenkomplexes kodieren oder die z.B. für die Assemblierung der Untereinheiten oder die Translation der mtDNA verantwortlich sind. Die nachfolgende Liste möglicher ursächlicher Gene bei entsprechenden Atmungskettendefekten ist nicht vollständig:
Komplex-I-Defekt
NDUFA1, NDUFA8, NDUFA11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, ACAD9, MT-ND1-6
Komplex-II-Defekt
SDHA, SDHAF1, ISCU
Komplex-III-Defekt
BCS1L, MT-CYB, TTC19
Komplex-IV-Defekt
MT-CO1 MT-CO2, MT-CO3 SCO1, SCO2, SURF1, COX10, COX15, TACO1, ETHE1, FASTKD2
Komplex-V-Defekt
MT-ATP6+8, TMEM70
Kombinierter Atmungskettendefekt
mtDNA Punktmutationen / Deletion
zahlreiche nukleäre Gene
Pyruvatdehydrogenase Defekt
PDHA1, PDHX
Normale Aktivität
POLG, CHKB, SLC25A3
Normale Atmungskettenaktivitäten der Komplexe I-IV schließen eine mitochondriale Erkrankung nicht aus.
Häufigkeit
- 9,2 : 100 000 zeigen eine klinisch manifeste mtDNA-assozierte Erkrankung (Schaefer et al. Ann Neurol. 2008).
- Mitochondriale Erkrankungen (mtDNA und nukleär) betreffen ca. 1 : 5 000.
Indikation
-
Klinische Symptome einer mitochondrialen Erkrankung;
-
Auffällige Aktivitäten von Atmungskettenkomplexen im Muskel
Methodik
Next Generation Sequencing (NGS)
Parallele Sequenzierung mehrerer Gene
Material
2-4 ml EDTA-Blut
Dauer
3-6 Wochen
3-6 Wochen