Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie

Klinische Symptomatik

Bei der fazioscapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) ist charakteristischerweise die Muskulatur des Gesichts (= fazio), des Schulterblattes (-scapulo) bzw. der Oberarme (-humeral) betroffen. Typisch sind außerdem eine Parese der Fußheber sowie eine asymmetrische Verteilung der Muskelschwäche. Krankheitsbeginn ist in der Regel im jungen Erwachsenenalter (vor dem 20. Lebensjahr). Allerdings ist eine große Variabilität bzgl. Krankheitsbeginn und klinischer Symptomatik, auch innerhalb einer Familie, beschrieben. Eine Erstmanifestation in der frühen Kindheit bis ins hohe Lebensalter ist möglich. Der Kreatinkinasewert (CK-Wert) im Serum ist oft normal oder nur leicht erhöht.

Genetik

Pathogenetisch beruht die FSHD auf einer epigenetischen Veränderung des D4Z4-Lokus, eines 3,3kb Makrosatellitenrepeats in der subtelomerischen Region des Chromosoms 4q35, die zu einer Chromatinrelaxation führt. Dadurch kommt es zur aberranten Transkription von DUX4, einem Transkriptionsfaktor, dessen offener Leserahmen in jedem D4Z4-Repeat enthalten ist, und dessen Expression normalerweise stillgelegt ist. Zur aberranten Transkription kommt es jedoch nur dann, wenn gleichzeitig auch ein permissiver Haplotyp vorliegt. Ein permissiver Haplotyp enthält ein Poly-A Signal, welches für die Stabilisierung der DUX4-mRNA nötig ist. Letztlich wird die aberrante Transkription und Protein-Expression von DUX4 in der Skelettmuskulatur als pathophysiologisch ursächlich für den neuromuskulären Phänotyp angesehen.

Pathomechanistisch werden zwei Subformen der FSHD (FSHD1 und FSHD2) unterschieden: In 95% der Patienten liegt eine FSHD1 vor, bei der die Chromatinrelaxation mit einer Kontraktion des D4Z4 Makrosatellitenrepeats auf Chromosoms 4q35 assoziiert ist. Eine Verkürzung auf unter 11 Einheiten (normal sind 11-150 D4Z4 Repeats) führt über eine Hypomethylierung des distalen D4Z4-Repeats zur aberranten DUX4-Expression, vorausgesetzt es liegt gleichzeitig ein permissiver Haplotyp vor. Die FSHD1 folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Ca. 70 – 90 % aller Betroffenen mit FSHD1 haben die D4Z4 Repeat Kontraktion von einem Elternteil geerbt, ca. 10 – 30 % der Betroffenen haben die Erkrankung als Folge einer Neumutation.

Die übrigen 5% der FSHD Patienten (FSHD2) weisen keine Kontraktion des D4Z4 Makrosatellitenrepeats auf. Durch eine globale Hypomethylierung des gesamten D4Z4-Makrosatellitenrepeats kommt es – bei gleichzeitigem Vorliegen eines permissiven Haplotyps – ebenfalss zur aberranten Transkription von DUX4 und dem Phänotyp einer FSHD. Primär ursächlich für die globale Hypomethylierung des D4Z4-Repeats können heterozygote pathogene Varianten des SMCHD1-Gens sein. SMCHD1 kodiert für ein Chromatin modifizierendes Protein, das an der CpG-Methylierung des inaktiven X-Chromosoms und anderer repetitiver Einheiten beteiligt ist. Weitere bekannte epigenetische Suppressorgene, deren Varianten zu einer Hypomethylierung des D4Z4-Repeats führen können, sind DNMT3B und LRIF1. Da zwei unabhängig segregierende genetische Merkmale (sowohl der permissive Haplotyp als auch eine heterozygote pathogene Variante in einem epigenetischen Suppressorgen vorliegen müssen, damit es zu einer klinischen Symptomatik kommt, liegt für die FSHD2 eine digene Vererbung vor.

Diagnostik

Obwohl FSHD die dritthäufigste genetisch bedingte Muskeldystrophie ist, kann sie mit Standard-Sequenzierungsmethoden nicht erkannt werden.

Die Erfassung der Methylierung des D4Z4-Arrays kann als diagnostischer Ansatz herangezogen werden. Anhand des Methylierungsgrades (Hypomethylierung) kann eine FSHD erkannt und anhand des Methylierungsmusters (distale Hypomethylierung bei FSHD1 versus globale Hypomethylierung bei FSHD2) eine Unterscheidung zwischen FSHD1 und FSHD2 getroffen werden. Zusätzlich kann der Methylierungsgrad möglicherweise Unterschiede im Schweregrad der Erkrankung bei Personen mit ähnlichen genetischen Parametern erklären (Erdmann et al., Brain 2022). Die Methylierungsanalyse schließt den Nachweis/Ausschluss eines permissiven Haplotyps mit ein.

FSHD-Lokus und diagnostischer Algorithmus bei FSHD (aus Erdmann et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36100962/)