Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1)

Synonyme

Klinische Symptomatik

Die Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1, Curshman-Steinert) ist die häufigste hereditäre Muskelerkrankung des Erwachsenenalters. Sie wird charakterisiert durch eine distal betonte Muskelschwäche, besonders der Beine, sowie eine Atrophie der Gesichtsmuskulatur (Facies myotonica) und der Pharynx- und Nackenmuskulatur. Früh fällt eine verzögerte Muskelentspannung, z. B. nach Faustschluss (myotone Reaktion) auf. Die Herzmuskelbeteiligung äußert sich in Rhythmusstörungen, die eine Schrittmacherversorgung nötig machen können oder seltener in einer Kardiomyopathie enden. Aufgrund der kardialen Beteiligung kann es zu Narkosezwischenfällen kommen. Weitere Zeichen sind ein frühzeitiger Katarakt (grauer Star) und Stirnglatze, insbesondere bei Männern, sowie endokrine Störungen, wie zu niedrige Testosteronspiegel im späteren Erwachsenenalter und eine Risikoerhöhung für einen Diabetes mellitus. Kernspintomographisch können als Ausdruck einer zentralnervösen Beeinträchtigung Zeichen einer kortikalen Hirnatrophie sowie ausgedehnte subkortikale oder periventrikuläre hyperintense Läsionen der weißen Substanz auffallen.

Die kongenitale Form ist durch eine generalisierte Muskelhypotonie bei Geburt („floppy infant“, zeltförmige Oberlippe, manchmal kongenitale Kontrakturen), häufig einhergehend mit einer bedrohlichen Ateminsuffizienz und durch einen schweren Verlauf, in der Regel mit einem variablen Grad einer Entwicklungsverzögerung und mentalen Retardierung gekennzeichnet. Bei der kongenitalen Form liegt häufig eine beidseitige Verkürzung der Achillessehne vor.

Genetik

Die Myotone Dystrophie wird autosomal dominant vererbt. Sie wird bei ca. 90 % der Betroffenen durch eine Verlängerung eines CTG-Nukleotid-Tripletts in der untranslatierten 3´-Region des Gens DMPK (dystrophia myotonica proteinkinase) auf Chromosom 19q13.32 verursacht. Je ausgedehnter die Triplett-Verlängerung ist, um so früher und stärker ist die Symptomatik zu erwarten, wobei im Einzelfall eine exakte Voraussage des Krankeitsbeginns und -verlaufs nicht möglich ist. Eine kongenitale Manifestation wird frühestens ab ca. 800 Tripletts beobachtet.

Die Anzahl der Repeats nimmt von einer Generation zur nächsten, vor allem bei Vererbung über die weibliche Keimbahn (Antizipation) zu, so dass es bei den Nachkommen zu einer früheren und stärkeren Symptomatik kommen kann. Eine kongenitale Manifestation tritt nur bei Vererbung über die Mutter auf, die in der Regel selbst schon Symptome der Erkrankung aufweist.

Pathogenetisch ist bei der Myotonen Dystrophie nicht das veränderte Proteinprodukt, sondern die mutierte RNA der entscheidende Faktor. Transkripte, die CTG-Repeat-Verlängerungen enthalten, interferieren vermutlich mit Spleiß-Faktoren und stören dadurch die Regulation der RNA-Biogenese zahlreicher anderer zellulärer Gene.