Übersicht: Genetik der Mitochondriopathien

Defekte der Mitochondrien beeinträchtigen den zellulären Energiestoffwechsels durch Störung der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) und spielen heute mit einer Prävalenz von ca. 1:5000 eine wichtige Rolle in der pädiatrischen und neurologischen Klinik. Verschiedene Organe können beteiligt sein, am häufigsten Muskel, Gehirn, Leber und Herz mit sehr variablen klinischen Manifestationen.
Genetische Ursache mitochondrialer Funktionsstörungen sind Varianten der mitochondrialen DNA (mtDNA, mitochondriales Genom) oder Varianten in über 300 als ursächlich bekannten Genen des nukleären Genoms. Varianten der mtDNA haben die Besonderheit einer maternalen Vererbung. Nukleäre Gendefekte sind häufig mit einem autosomal rezessiven, seltener mit einem autosomal dominanten oder X-gebundenen Erbgang assoziiert.

Bei der Diagnostik von Mitochondriopathien sind neben dem klinischen Erscheinungsbild, morphologische, biochemische sowie genetische Auffälligkeiten zu berücksichtigen. Für die rationale Diagnostik ist von Bedeutung, dass nicht alle Veränderungen in allen Geweben nachweisbar sein müssen. So lassen sich bei isolierten mitochondrialen Myopathien und bei der CPEO (Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie) die ursächlichen mitochondrialen DNA-Veränderungen oft nur gewebespezifisch und nicht in Leukozyten-extrahierter DNA nachweisen. Bei multisystemischen Krankheitsbildern ist dagegen eine molekulargenetische Untersuchung anhand einer EDTA-Blutprobe möglich. 

Einige mitochondriale Syndrome zeigen ein so charakteristisches klinisches Bild, dass eine gezielte molekulargenetische Diagnostik der mitochondrialen DNA oder bestimmter nukleär kodierter Gene möglich ist (z. B. LHON, Alpers-Syndrom, SANDO, Autosomal Dominante Optikusatrophie, MNGIE). Da die Anzahl ursächlicher Gene für mitochondriale Erkrankungen aber sehr hoch ist – es sind  und sich das klinische Erscheinungsbild sehr vielgestaltig präsentieren kann, ist in vielen Fällen eine primäre Panel-Diagnostik sinnvoll. Auch die Exom/Exom-Trio Diagnostik – idealerweise kombiniert mit der Analyse des mitochondrialen Genoms  - hat einen hohen Stellenwert in der Diagnostik erlangt. So ist es heute in vielen Fällen möglich, eine mitochondriale Erkrankung primär durch eine molekulargenetische Diagnostik zu sichern. Eine Muskelbiopsie (manchmal auch Haut- oder Leberbiopsie) mit Histologie und biochemischer Untersuchung der Atmungskette wird heute in der Regel nicht mehr vor der molekulargenetischen Diagnostik durchgeführt. Dennoch können diese sehr differenzierten Untersuchungen in einzelnen Fällen - in Abhängigkeit von dem Ergebnis der Molekulargenetik - weiterhin von Bedeutung sein. 

Die Identifizierung weiterer potentiell krankheitsursächlicher Gene, die Entschlüsselung der komplexen Krankheitsmechanismen und sich daraus ableitbare Therapieansätze sind Gegenstand der Forschung auf dem Gebiet der mitochondrialen Erkrankungen. 

Weiterführende Information/nützliche Links:

• Patientenregister